Cell：揭示阿尔茨海默患新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的辨认出至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个未能公共卫生，治疗或绝症的疾病。基因组及环境被认为是引发该病的不可忽视因素。其中会，髓系细胞质2中会表达触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因组。近来，加州大学洛杉矶分校医学院的一项新分析暗示，TREM2的预防性性状亦会导致脑干中会的免疫细胞质——小海绵细胞质能量密度亏损。当这些细胞质在能量密度积压才会工作时，它们未能有利于扫除蛋白质褐的吸取，因而未能必要措施神经元免受蛋白质褐的细菌感染。β-淀粉样蛋白质是一种粘性蛋白质，它是神经元在行使正常机制时导致的一种副产物。如果这些蛋白质质最终被迅速扫除，聚集地产生褐块，它就亦会细菌感染附近的神经元。β-淀粉样蛋白质褐块是阿尔茨海默病的主要机械不同之处之一。该分析的资深写作者Marco Colonna教授却说，“每个人都有一些蛋白质褐，但这些小海绵细胞质的活动能制约褐块对神经元的细菌感染某种程度。”如果小胶细胞质机制障碍，脑干就亦会加速神经退化的过程。如果这些细胞质机制不够弱小，脑干就可以延迟这个过程。”这项分析结果暗示，如果能让小海绵细胞质保持能量密度非常丰富，那么我们就必需减缓神经细菌感染，预先阻止老年痴呆症病患者经历知觉衰退。这项分析发表在8月10日的Cell期刊上。幻灯片举例来说：Cell能量密度积压的小海绵细胞质自噬被激活小海绵细胞质是脑干中会的实习生，它们狂暴并破坏死亡的细胞质，有机物和水分子大块。Colonna和他的同事之前的分析仍然暗示，正常的小海绵细胞质必需进逼蛋白质褐，遏制细菌感染周边地区。然而，缺乏TREM2的豚鼠的小海绵细胞质未能完成这些机制，它们亦会任由蛋白质褐不够普遍地扩散并细菌感染神经元。为了验证为何携带某种TREM2性状的小海绵细胞质未能完成自己的行政机构，Colonna、博士后分析工作人员Tyler Ulland和研究生Wilbur Song及同事们构建了易导致淀粉样褐和敲除TREM2的豚鼠。当分析工作人员在显微镜下观察小海绵细胞质时，他们辨认出这些细胞质内导致了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬所致热衷于的小海绵细胞质悄悄消化自身的蛋白质质。结合葡萄糖组学和RNA测序，分析工作人员辨认出这种所致自噬与mTOR信号渠道原因有关，而mTOR信号渠道能制约ATP某种程度和多肽除此以外，这仅仅小海绵细胞质的能量密度粮食供应即将耗尽。接下来，分析工作人员观察了携带了预防性TREM2性状的老年痴呆症病患者解剖的小海绵细胞质。这些细胞质的自噬系统同样被不必要激活。在AD基本概念豚鼠（5XFAD）中会，缺失TREM2亦会使自噬所致热衷于。幻灯片举例来说：Cell为小海绵细胞质供能，稳定下来其狂暴机制分析工作人员推测，如果TREM2缺乏导致了能量密度短缺，那么为小海绵细胞质提供额外的能量密度某种程度能亦会稳定下来它们的工作并能。分析工作人员用一种能量密度丰富的有机化合物——Cyclocreatine处理豚鼠小海绵细胞质，果然辨认出这些小海绵细胞质重新进逼了淀粉样蛋白质褐块。为了的测试这种有机化合物是否能减缓人体内脑干的细菌感染，分析工作人员给敲除TREM2的豚鼠饲养了6个月的Cyclocreatine或治药物。结果辨认出，在饲养Cyclocreatine的豚鼠的脑干中会，小海绵细胞质进逼蛋白质褐，神经元细菌感染显着减缓。Ulland却说：“如果你多余小海绵细胞质的葡萄糖并能，你可以减缓很多细菌感染。这暗示，小海绵细胞质必须状态良好才能处理这些对神经元的危害。”能量密度多余（+cyclocr）可以必要措施Trem敲除的AD基本概念豚鼠的神经元。（蓝色：淀粉样蛋白质褐。红色：小海绵细胞质）幻灯片举例来说：Cell找具有相近Cyclocreatine机制的生物体Cyclocreatine和它的相近物肌酸（creatine）被作为膳食摄入出售来增肌。然而，这些有机化合物与肺结核、肝脏疾病和葡萄糖疑问有关。分析工作人员仍然开始评估其他必需背书能量密度葡萄糖，同时又没有Cyclocreatine副依赖性的有机化合物。Colonna却说：“我们强烈谴责去商店为你的祖母或祖祖母购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长期服用，亦会有十分更为严重的风险。”TREM2是小海绵细胞质上的一种表面受体，它的性状增加了患老年痴呆症的风险，这暗示机制齐全的小海绵细胞质在脑干抵抗疾病的并能中会起着不可忽视依赖性。Colonna却说：“我们悄悄试图验证能否让小海绵细胞质过极度热衷于从而使它们的机制比正常才会不够弱小。如果必需稳定下来正常机制，那么小海绵细胞质治疗只亦会对那些小海绵细胞质普遍存在原因的人精确。但是如果能使小海绵细胞质不必要热衷于，这种药物某种程度对每个人都精确。这是一种寻常的可能性。”值得注意引自;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.